Роль метаболической терапии в лечении хронической сердечной недостаточности

Л.Н. Максимова, М.Л. Максимов, Я.Р. Нарциссов, Р.М. Заславская, Е.В. Калинина.

Л.Н. Максимова, М.Л. Максимов, Я.Р. Нарциссов, Р.М. Заславская, Е.В. Калинина.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), как правило, не является самостоятельным заболеванием, а следствием тяжелых заболеваний сердца и сосудов (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, клапанные пороки сердца). Сердечная недостаточность может протекать по-разному: при гипертонической болезни – длительно, годами, а при инфаркте миокарда – сердечная недостаточность может появиться через несколько недель.                                                                                                               

Эффективность лечения ХСН нейрогуморальными антагонистами (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы, блакаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты альдостерона) доказана как многоцентровыми исследованиями, так и широкой клинической практикой (1-6). Но, несмотря на известный прогресс фармакотерапии, эффективность такого лечения остается недостаточно удовлетворительной из-за возникающих осложнений в виде нарушений ритма, застойной сердечной недостаточности, нарушений проводимости.  Все эти препараты приносят лишь временное облегчение и на относительно небольшой период времени улучшают качество жизни. Это вызывает необходимость поиска принципиально новых путей в лечении сердечно-сосудистых (ССЗ) заболеваний (7-10). 

На сегодняшний день наиболее перспективным из них является оптимизация использования кислорода клетками в условиях ишемии с помощью препаратов, действующих на внутриклеточный метаболизм и обладающих цитопротективными свойствами. Отличительной особенностью метаболических цитопротекторов является их способность повышать энергосберегающую и энергосинтезирующую функцию клеток без изменения системной гемодинамики, а также защищать кардиомиоциты от повреждающего действия свободных радикалов (11-13).

Метаболические нарушения являются важным патогенетическим аспектом развития хронической сердечной недостаточности: это – ишемия, энергодефицит, оксидативный стресс и нарушение кальциевого обмена.  Для профилактики указанных метаболических сдвигов особое значение приобретают щадящие способы коррекции (14-21). Такими свойствами обладают естественные метаболиты и, в частности, глутатион.

Глутатион в организме человека синтезируется печенью. Глутатион вовлечен в метаболизм многочисленных соединений, он защищает клетку от канцерогенов, токсинов, пестицидов, оказывает противовоспалительный эффект. Но самая главная функция глутатиона – это антиоксидантная защита. Он является самым мощным и самым важным антиоксидантом, который вырабатывается в организме (22-33). Wice S. с соавт. (24) на изолированных сердцах крыс изучали влияние Глутаминовой кислоты (ГК) на реперфузионное повреждение миокарда. При этом наблюдалось уменьшение времени фибрилляции желудочков и набухания кардиомиоцитов, улучшалось восстановление сократительной способности миокарда во время реперфузии. Потребление кислорода при этом не изменялось.

Шмерельсон М.Б. с соавт. (25) отмечают положительное действие ГК в дозе 20 мг/кг на сердце при протезировании искусственных клапанов в условиях использования аппарата искусственного кровообращения в виде увеличения сократительной функции миокарда в доишемическом периоде, сохранения высокого содержания АТФ и креатинфосфата в миокарде в период ишемии, благоприятном восстановлении сердечного ритма в постишемическом периоде. Наблюдалось уменьшение частоты острой сердечной недостаточности в послеоперационном периоде и развитие нарушения ритма, а также увеличение количества больных с восстановленным синусовым ритмом при исходной мерцательной аритмии. 

Глутатион является «сборщиком» свободных радикалов в клетках. Он является основным звеном трех антиоксидантных систем организма, в которую входят три глутатионзависимых фермента: это глутатион-пероксидаза, глутатион-редуктаза и глутатион-трансфераза. Восстановленый глутатион (GSH) обладает собственной антиоксидантной активностью. Таким образом, Глутатион, 

  •     участвует в детоксикации  ксенобиотиков,
  •     инактивирует свободные радикалы,
  •     обрывает цепь реакций свободно-радикального перекисного окисления липидов,
  •     перестраивает энергетический метаболизм миокарда, повышая его эффективность.

В московском Научно-исследовательском институте цитохимии и молекулярной фармакологии создана оригинальная композиция, в состав которой входят три заменимых аминокислоты: Глицин, глутаминовая кислота и цистин, по 70 мг каждой. Эта композиция получила название Элтацин и была внедрена в производство ООО «МНПК «БИОТИКИ», где на протяжении более 20 лет разрабатываются метаболические лекарственные средства. В доклинических исследованиях была показана безопасность препарата (26-28). Элтацин регулирует работу дыхательной цепи и цикла Кребса, увеличивая количество АТФ, оптимизируя использование кислорода клеткой, проявляя, таким образом, кардиопротективные свойства. Препарат оказывает эффективное индуцирующее действие на внутриклеточный пул глутатиона и глутатион – зависимых и антиоксидантных ферментов, а также обладает цитопротекторными свойствами (29-32).                                                                    

 Было проведено двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное исследование в 4 клинических учреждения г. Москвы. В исследованиях участвовало 156 пациентов ХСН I-III ФК с ФВ ЛЖ не ниже 35%. Целью исследования являлось установление эффективности препарата Элтацин у больных ХСН I-III ФК. В задачи исследования входило определение влияния препарата на динамику клинических данных и функциональный класс сердечной недостаточности; влияние препарата на сократительную способность миокарда; выявление побочных нежелательных явлений, оценка терапевтического эффекта Элтацина в лечении больных ХСН.

В первую, контрольную группу (67 больных), вошли пациенты, получавшие базисную терапию: ингибиторы АПФ, диуретики, бета-блокаторы, нитраты (33).

Во второй группе (89 пациентов) терапия была дополнена Элтацином, по 1 таблетке 3 раза в день, в течение 21 дня.  Помимо общеклинических обследований у больных до и после окончания курса лечения изучали динамику клинических симптомов, показателей центральной гемодинамики и ЭКГ-мониторирования по Холтеру, нагрузочный тест с 6-минутной ходьбой (6МТХ). При проведении ЭКГ-мониторирования по Холтеру определяли количество эпизодов депрессии сегмента ST (КЭД ST), количество эпизодов элевации сегмента ST (КЭЭ ST), количество вентрикулярных и суправентрикулярных экстрасистол (КВЭ и КСЭ). Кроме этого определяли состояние окислительного стресса по уровню продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и степень антиоксидантной защиты (АОЗ) в организме. У всех исследуемых лиц до и после курса лечения, определяли уровень малонового диальдегида (МДА), который является конечным продуктом ПОЛ, содержание глутатиона (GSH), глутатион-зависимых ферментов: глутатион-пероксидазы и глутатион-редуктазы (GSH-P, GSH-R), а также каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах.

Таблица 1. Влияние Элтацина и плацебо на фоне традиционной терапии на клиническую симптоматику, показатели гемодинамики, уровень холестерина и триглицеридов.

Показатели

ЭЛТАЦИН®

Р  разн

плацебо

Р разн

до

после

до

после

День улучшения

3,8±0,19

5,8± 0,5

ХС¹, ммоль/л

8,4±0,3

7,7±0,3

0,001

6,8±0,2

6,6±0,2

1,0

ТГ², ммоль/л

2,5±0,12

1,95±0,15

0,001

1,98±0,11

1,89±0,1

1,0

ФК СН, NYHA³

3,2±0,1

2,15±0,13

0,001

3,2±0,11

2,6±0,15

0,003

ЧСС4, уд/мин

79,6±3,9

70,9±3,1

0,003

82±3,1

68±1,3

0,002

САД5, мм рт ст

148±5,3

127±2,1

0,001

168±5,0

136±2,3

0,001

ДАД6, мм рт ст

86±2,4

79±1,2

0,005

96±3,4

83±1,7

0,003

6МТХ7, м

185±13,9

296±14

0,001

138±6,5

192±2,4

0,001

Принятые сокращения:

1 - холестерин

2 - триглицериды

3 - функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA

4 - частота сердечных сокращений

5 - систолическое артериальное давление

6 - нагрузочный тест с 6-минутной ходьбой

7 - 6-минутный тест с ходьбой

Анализ приведенных в таблице данных показал, что день улучшения самочувствия больных наступил раньше на два дня в группе с Элтацином, количество холестерина и триглицеридов в этой же группе достоверно снизилось, в обеих группах улучшились показатели гемодинамики, повысилась толерантность к физической нагрузке.

Таблица 2. Сравнительная динамика показателей ЭХО КГ в группе больных, получающих Элтацин и плацебо на фоне стандартной терапии.               

Показатели

До Элтацина

После Элтацина

Р разн

исходные

После

плацебо

Р разн.

КДР¹, мм

55,9±1,2

55,0  ±1,2

0,002

56,8±0,9

56,7±0,9

1,0

КСР², мм

41,8±1,5

40,4±1,5

0,001

41,6±1,2

41,6±1,2

1,0

УО³, мл

76,6±2,6

80,6±2,6

0,007

81±80,9

80,9±2,5

1,0

ФВ4, %

50,1±1,9

53,1±1,8

0,001

51,3±1,7

51,1±1,8

1,0

КДО5, мл

157,4±7,9

150,4±7,4

0,001

160,5±5,8

159,4±5,6

0,2

КСО6, мл

81,1±7,1

76,1±6,5

0,001

80,0±5,1

79,8±5,0

1,0

УПЗР7, %

26,2±1,2

27,9±1,2

0,001

26,1±1,2

25,9±1,2

1,0

VE8, м/с

0,51±0,03

0,57±0,03

0,03

0,51±0,04

0,54±0,03

0,1

VA9, м/с

0,52±0,03

0,53±0,02

1,0

0,49±0,03

0,50±0,02

1,0

VE/VA10

0,98±0,12

1,07±0,05

1,0

1,04±0,3

1,08±0,1

1,0

Принятые сокращения:

1 – конечная диастолическая разность

2 – конечная систолическая разность

3 – ударный объем

4 – фракция выброса

5 – конечный диастолический объем

6 – конечный систолический объем

7 – укорочение передне-заднего размера

8 – скорость раннего диастолического наполнения

9 – скорость медленного наполнения

10 – отношение скорости раннего диастолического наполнения к скорости медленного наполнения

Уменьшение конечных систолических и диастолических размеров и объемов в первой группе оказало благоприятное воздействие в отношении таких параметров, как УО, ФВ, УПЗР. Достоверное улучшение данных параметров привело к значительному улучшению глобальной систолической функции левого желудочка и, следовательно, к повышению сократительной способности миокарда. Полученные результаты от второй группы свидетельствуют о том, что включение плацебо не улучшает сократительную способность миокарда.

Таблица 3. Сравнительное влияние Элтацина и плацебо на системы ПОЛ и АОЗ.

Показатель

До Элтацина

После Элтацина

Р разн

До плацебо

После плацебо

Р разн.

МДА¹, нмоль/гНВ

5,3±0,06

3,9±0,09

0,001

5,9±0,13

5,7±0,15

1,0

СОД², ед/гНв

138±2,2

221±1,3

0,001

130±4,7

134,6±6,1

1,0

Каталаза, ммоль/мин гНв

11,4±0,3

15,3±0,2

0,001

10,9±0,4

11,4±0,5

0,12

GSH³, мкмоль/мин гНВ

3,4±0,06

5,2±0,05

0,001

1,47±0,07

1,53±0,08

0,9

GSH –P4, мкмоль/мин гНВ

18,3±0,3

23,2±0,4

0,001

14,2±0,5

15,7±0,8

0,7

GSH-R5, мкмоль/

2,76±0,2

4,2±0,23

0,001

1,5±0,08

1,7±0,08

0,7

Принятые сокращения:

1 - уровень малонового диальдегида

2 – уровень супероксиддисмутазы

3 - содержание глутатиона 

4 – содержание глутатион-пероксидазы

5 – содержание глутатион-редуктазы

 Как видно из таблицы, проведенный курс лечения с высокой достоверностью снижает уровень МДА, что указывает на уменьшение количества активных форм кислорода. Все показатели антиоксидантного статуса достоверно повышаются, что свидетельствует об активации антиоксидантной защиты организма (АОЗ).  В группе с плацебо нет достоверных цифр, указывающих на изменение параметров окислительного стресса.

Анализ сравнительной оценки результатов лечения показал, что включение препарата Элтацин в стандартное лечение оказывает благоприятный эффект по сравнению с контрольной группой. Уменьшение клинической симптоматики наступало в более ранние сроки в группе с Элтацином (на 4 сутки и на 6 сутки) по сравнению с группой плацебо. Снижение ФКСН было статистически достоверным в обеих группах, но в большей степени в основной, с Элтацином (на 33% и на 19% в контрольной). Включение Элтацина в стандартную терапию приводит к снижению уровня холестерина в основной группе, в контрольной это снижение – недостоверно. Улучшение клинической симптоматики выражалось в увеличении толерантности к физической нагрузке (6МТХ): 38% и 22%. Анализ сравнительных данных гемодинамики показал, что изменение данных параметров в основной и контрольной группе свидетельствует о снижении энергетических затрат миокарда.

Динамика морфофункциональных данных показывает, что достоверное изменение ФВ, УПЗР, УО, отмечено только в группе с Элтацином. Все это свидетельствует о том, что включение Элтацина в стандартную терапию приводит к значительному улучшению систолической функции левого желудочка и способствует повышению сократительной способности миокарда.

С помощью ЭхоКГ до начала лечения в обеих группах была выявлена нарушенная модель диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ). Это проявлялось тем, что значения величин VE, VA, VE/VA и время изоволемического расслабления (ВИР) более приблизились к нарушенной модели замедленного расслабления (или аномальной релаксации). Курс проведенного лечения в основной группе в большей степени оказывал нормализующее влияние на диастолическую дисфункцию. Это проявилось достоверным повышением величины VE на 14% и снижением ВИР на 13%, в контрольной группе достоверным было лишь уменьшение значения ВИР на 16%. Все это свидетельствует, что включение препарата Элтацин в стандартную терапию в значительной степени нормализует ДФЛЖ по сравнению с контрольной группой плацебо.

Сравнительная оценка параметров ЭКГ-мониторирования по Холтеру показала, что под влиянием препарата Элтацин и традиционной терапии имеет место выраженный антиишемический эффект. Это проявилось достоверным уменьшением КЭД ST КЭЭ 86% и 84%, в контрольной группе 83% и 83% соответственно.

Обращает на себя внимание, что в основной группе проявилось также антиаритмическое действие, что не наблюдалось у больных контрольной группы. В основной группе отмечалось достоверное сокращение количества суправентрикулярных экстрасистол (СВЭ) на 82%, динамика числа желудочковых экстрасистол была незначимой.

Нежелательных явлений во время проводимого лечения ни в одной клинике не отмечено.

В работах Р.М. Заславской, Г.В. Лилицы и др. (34) было показано, что Элтацин является не только кардиопротектором, но и обладает метеопротективным действием. Во время клинических исследований при приеме Элтацина по 1-3 таблетки в сутки уменьшается метеочувствительность больных, а значит, и риск сердечно-сосудистых осложнений.

На основании проведенных исследований можно заключить, что введение препарата Элтацин в стандартную терапию является патогенетически обоснованным. Назначение препарата Элтацин нужно начинать как можно раньше у больных с ХСН, курс терапии зависит от состояния больного: чем тяжелее пациент, тем курс лечения будет более длительным. Элтацин назначают по 1 таблетке 3 раза в день.       

 

Проверь свою концентрацию внимания Развивай свои способности с нами
Задать вопрос специалисту Бесплатные консультации online